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冷凍干燥設備整體方案供應商
近幾年來，生物制劑發展迅速，尤以病毒、疫苗、蛋白、多肽以及核酸火熱，因其對熱不穩定，故制劑過程中常將其凍干后保存，使最近凍干技術備受關注。
什么是凍干呢？
冷凍干燥，全稱真空冷凍干燥，簡稱凍干，是指把含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，從而去除水分得到干燥產品的一種技術。因為利用升華達到去除水分的目的，所以又稱升華干燥。
冷凍干燥有下列優點1，2：
一．冷凍干燥在低溫下進行，因此對于許多熱敏性的物質特別適用。如活性蛋白、多肽和微生物制劑等。
二．在低溫下干燥時，物質中的一些揮發性成分損失很小，適合一些化學產品、藥品和食品干燥。
三．在冷凍干燥過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。
四．干燥能排除95-99%以上的水份，干燥后產品能長期保存不變質。
五．由于在凍結的狀態下進行干燥，體積幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生濃縮現象。
六．由于干燥在真空下進行，因此一些易氧化的物質得到了保護。
七．干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。
因此，冷凍干燥目前在醫藥工業，食品工業，科研和其他部門得到廣泛的應用。
凍干機介紹
冷凍真空干燥機簡稱凍干機，由制冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統四個部分構成2。如上圖所示：
制冷系統由冷凍機、凍干箱和冷凝器的內部管道組成；主要對凍干箱和冷凝器進行制冷，凍干箱的溫度可以低至-55℃左右。
真空系統包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等；提供對制品進行升華干燥所需要的真空。
加熱系統可以分為電加熱法、輻射法和循環的中間介質加熱法；用于對制品加熱升華其水分，凍干箱的溫度可升至+80℃。
控制系統主要是各種控制開關、儀表、自動裝置等，對凍干機進行自動或手動控制。
凍干的原理
冷凍干燥的原理可以用水的三相平衡圖加以說明。
眾所周知，水有固態、液態、氣態三種相態，如圖所示，圖中OA為冰-水平衡曲線，OB為水-水蒸氣平衡曲線，OC為冰-水蒸氣平衡曲線，O為冰、水、水蒸氣的三相平衡點，溫度為0.01℃，壓力為4.6mmHg。當壓力小于4.6mmHg時，水只以固態和氣態存在，不會隨著溫度變化發生改變。此時固態吸熱（溫度升高）后不經液態直接變為氣態1。
根據熱力學相平衡理論，當壓力降到一定真空度，水的沸點和冰點就會重合，冰會直接變成水蒸氣，即發生升華。即恒溫時降低壓力或恒壓時升高溫度都可以打破固、氣兩相平衡，使固態直接轉變成氣態；冷凍干燥就是根據這個原理進行的3，4。
凍干工藝過程及優化
藥品凍干有5個步驟：準備好藥液、冷凍、第一次干燥（升華）、第二次干燥（解析）、密封保存。
（1）準備藥液：
一般配制成含固體物質4%~15%的稀溶液。如果固體含量過少，干燥過程中，藥品微粒不能附著在基質上，會被逸出的蒸汽帶到西林瓶的塞子上，甚至帶到真空室中。
（2）冷凍
是一個恒壓降溫過程，使藥液隨溫度的下降凍結成固體;使大部分溶劑（95%以上）冷凍成固體，形成一個最佳冰晶，促進蒸汽從固體骨架中擴散。
冷凍過程分為三個階段，冷卻階段、相變階段、凝固階段。如下圖所示：
冷卻階段是藥液從初始溫度冷卻到凝固點溫度的階段。在形成第一個冰核之前，藥液保持過冷狀態的程度叫過冷度。相變階段是從第一個冰核形成和冰晶生長的階段。凝固階段是指所有冰晶都完全生長的階段5。
其中共晶點溫度是在凍結過程中，隨著溫度的降低，藥液濃度較低，先從溶液中析出冰晶體，剩下的溶液則形成共晶溶液，水與溶質達到平衡。共晶溶液開始凍結的溫度叫共晶點，是溶液完全凍結固化的最高溫度。對溶液而言，凍結固化點就是熔化開始點，因此共晶點溫度又稱共熔點溫度。在凍干技術中，將所有需要凍干的物料達到凍結時的溫度稱為共晶（熔）點溫度6。
凍干箱的溫度預先降到-50℃左右，預凍溫度一般應為藥品共熔點以下10℃~20℃。預凍時間通常在0.5h~2h。在藥液放入凍干箱后可充入一定量的惰性氣體維持真空度穩定。若預凍不完全，在減壓過程中可能出現沸騰噴瓶的現象，使制品表面不平整。
由于凍干過程比較快速，藥液中的有些結晶成分不能完全結晶，如果該成分能為制品提供結構支撐或抗體在完全結晶后更穩定，那在升華干燥前必須將其完全結晶。可以將擱板溫度提高到玻璃轉化溫度Tg之上，并保持設定的時間，這個過程叫退火4，5。因此預凍過程中要注意退火處理。
（3）升華干燥：主要是去除藥品在凍結階段形成的自由水（冰），大約80%~90%的水分。
首先要恒溫減壓，然后在抽氣的條件下，恒壓升溫，使固態水升華。此階段的升華溫度應接近熔點溫度，宜在共熔點溫度下2~5℃，如果過低會降低升華速度。可以通過真空度、冷阱溫度、控制擱板和藥品溫度來提高干燥速率。藥品溫度的控制標準是擱板溫度的控制。藥品溫度在升華干燥過程中應小于20℃。
當凍干箱的壓強＜0.1毫巴時，箱內氣體的對流傳熱可以忽略；而壓強＞0.1毫巴時，對流傳熱明顯增強。升華階段真空度在10~30Pa時，對于傳遞熱量和升華均有利。
升華干燥階段要注意制品的塌陷；
凍干產品在升華干燥階段，隨著升華時間的增長，產品出現已干層和凍結層，兩層之間的交界面是升華面；升華過程中，升華面不斷減小凍結層，不斷增加已干層厚度。已干層結構疏松多孔，以便凍結層的水蒸氣能逸出。但某些已干燥的產品當溫度升高時，可能會失去剛性，變得有粘性，發生類似坍塌的現象。失去多孔結構，會堵塞升華時水蒸氣的逸出通道；使升華速率變慢，擱板供給凍結層的熱量有剩余，導致凍結層產品溫度上升，當溫度達到共晶點溫度以上時，產品會發生熔化或發泡現象，此時的溫度叫塌陷溫度5，6，8。
有些產品崩解溫度高于共晶溫度，升華時只需控制產品溫度稍低于共晶溫度即可；對于崩解溫度低于共晶溫度的產品，以控制崩解溫度為準。產品的崩解溫度取決于產品本身的物性和保護劑的種類，優選具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不太低的溫度下進行，可以減少能耗，節約時間，提高生產效率。
一般來說，塌陷溫度Tc比共晶溫度Te稍高，共晶溫度比玻璃轉化溫度Tg高；通常Tc比Tg高20K6。
（4）解析再干燥：
物料中所有冰晶升華干燥后會留下許多空穴，仍殘留約10%的水分。解析再干燥主要是去除未凍結的結合水（吸附在干燥的濾餅表面），使水分降低，維持在2%左右，得到干燥的物料，溫度一般設置在25~40℃。
（5）密封保存
凍干結束后得到的干燥制品移出凍干箱后，要及時密封保存，否則接觸空氣后容易吸潮、萎縮。
凍干中會遇到的問題與處理措施1，7，9，10，11：
1. 含水量偏高
可能是西林瓶內藥液過厚，升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不足。一般藥液厚度不宜超過12mm。
2. 制品外形不飽滿或萎縮
藥液濃度太高，凍干過程中內部水蒸氣逸出不完全，凍干后，制品因潮解而萎縮，如下圖所示。藥液濃度過低，制品疏松易引濕，又因為比表面積大，使制品也易萎縮。一般藥物的濃度在2%~30%為宜，在10~15%最佳。
3. 噴瓶
噴瓶原因主要有三方面即藥液中的氣泡、預凍不完全、供熱太快導致的受熱不均勻。
氣泡-制品在分裝過程中，由于液體流速較快，在瓶內產生一定量的氣泡，應將裝瓶液體放置一段時間讓氣泡逸出，否則氣泡被凍結在制品內部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出會帶出部分制品黏附于瓶壁上。
預凍不完全-凍結過程預凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。控制預凍溫度比共晶點溫度低15℃保持2-3h，確保完全凍結。
供熱過快、制品受熱不均勻-升溫過快造成制品受熱不均勻，下層的制品的結晶不會直接升華，而是從固體、液體到氣體蒸發，導致噴瓶。因此要控制升華干燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。
4. 凍干后pH發生偏移
一般處方中含有揮發性酸和不揮發性堿，pH會升高；有不揮發性酸和揮發性堿，pH會降低。可以在溶液中添加緩沖溶液避免pH偏移。
5. 制品表面有硬殼、突起、裂面
硬殼-凍結時產品表面形成不透氣的玻璃樣結構，升華干燥開始后產品升溫，部分產品發生熔化收縮，使表層分裂，下層的升華正常進行，上層形成硬殼，解決方法是在預凍時做退火處理。
裂面-由于固體物質濃度過低，產品塊的結構脆弱所致。可以減慢再干燥的速度來限制物質的損失，或者增加整體賦形劑的濃度來加強產品塊的結構。
突起-產品在凍結時可能會有一個從粥狀到固化的過程，固化時體積膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品表面形成一個尖狀突起。這與處方和預凍時降溫過快有關，有些凍干保護劑容易形成這種小突起，可以通過更換凍干保護劑或改變預凍方式來解決。
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